Mga taong lumalaban sa "hari ng kanser"

Noong Agosto 26, inaprubahan ng FDA ang Revolution Medicines na RMC-6236, pangkalakal na pangalan ay RASONQUE, at generic na pangalan ay daraxonrasib. Agad na tumaas ang presyo ng kanilang stock sa all-time high, na may market value na halos $44.5 bilyon.

Isang taon ang nakalipas, ang market value ng kumpanyang ito ay nasa $8 bilyon lamang.

Sa loob ng isang taon, nadagdagan ng $36.5 bilyon.

Hindi ang Revolution ang naging pioneer sa larangan ng RAS. Ang kauna-unahang KRAS inhibitor na inaprubahan sa buong mundo ay ang sotorasib ng Amgen, noong Mayo 2021; ang pangalawa ay adagrasib ng Mirati, noong Disyembre 2022. Noong tinitiyak ng dalawang kumpanya na ito ang hypothesis na “maaaring maging drug target ang RAS” sa NSCLC, ang Revolution ay isa pa lamang medium-sized na biotech na nagsimula sa natural product chemistry, may hawak na SHP2 at mTOR projects, at ang RAS(ON) pipeline ay nagsisimula pa lamang.

Kung batay sa pagkakaapruba, sila ang pangatlong “nakapitas ng bunga” ng RAS. Ngunit ang market ay itinuring silang daang beses na mas mahalaga kaysa sa groundbreaking na gamot ng Amgen.

Itinigil na ng Sanofi ang pakikipag-collaborate sa kanila para sa SHP2 projects noon pang Hunyo 2023, at matagal nang nakatuon ang kumpanya sa RAS(ON) pipeline, na kumakatawan ngayon ng higit 90% ng kanilang valuation. Ang $44.5 bilyon ay halos tanging para sa isang bagay: ang kanilang tagumpay sa RAS.

Paano nakuha ng isang latecomer ang pinakamalaking bunga?

Ang Pinakamatamis na Bunga ay Matagal nang Nakaambang Kunin

Para masagot ito, kailangang malinawan ang topograpiya ng target na RAS.

Ang mutation spectrum ng KRAS ay parang isang disc, na may iba't ibang markers sa gilid: G12C, G12D, G12V, G12R, G13D, Q61H. Ang Amgen at Mirati, gamit ang dalawang covalent na gamot, ay tinamaan ang G12C.

Tama naman ang naging target nila. Sa mga naninigarilyong pasyente ng non-small cell lung cancer, ang G12C ang pangunahing druggable mutation, mga 8.38%; ang CodeBreaK 100 ng Amgen ay nagpakita ng 36% objective response rate, at sa Mirati’s KRYSTAL-1 ay 43%. Nabiyak ang tatlumpung taon ng "undruggable curse."

Pero lumipat mula lung cancer papuntang pancreatic cancer, biglang nag-iba ang tanawin.

Ang pancreatic cancer ang may pinakamataas na RAS dependency, may higit 90% ng mga kaso na may KRAS mutation. Pero ang dominanteng mutation dito ay hindi G12C, kundi G12D (mga 35%-42%), susundan ng G12V (mga 20%-32%) at G12R (mga 14%-17%). Ang G12C ay isang maliit na bahagi lamang, 1%-2%.

Dito nagkaiba: Napatunayan ng Amgen at Mirati ang relasyon ng drug effect, pero sa peripheral ng disc ang kanilang target; ang mas malaking, mas matamis na bunga sa gitna ng disc—G12D, G12V, G12R—ay nananatiling hindi pa rin napipitas.

May dahilan kung bakit nananatili ito, at iyon ay dahil sa chemistry mismo.

Naging posible ang G12C kasi may dalawang pagkakataon: ang mutated na glycine ay naging cysteine, kaya may karagdagang nucleophilic thiol para sa covalent lock; sa GDP-bound (OFF) state, mayroon pang switch II pocket. Paano ang G12D? Mahina ang nucleophilicity ng carboxyl ng aspartic acid, hindi kaya ng standard na covalent warhead; at sa GTP-bound (ON) state, ang conformation ng switch region ay nag-cocollapse at nawawala ang pocket.

Kaya’t nabuo ang kakaibang situwasyon: Napatunayan ng tao na druggable ang RAS, pero sa RAS-dependent cancer—pancreatic cancer—walang magawa. Hanggang ngayon ang “cancer king” ay nananatili, at ang median survival ng mga pinagsamang pasyente ay just above a year. Sa loob ng 40 taon, napakaraming pharma ang nabigo rito, at hindi pa talaga naanihan ang “cancer king.”

Patunayan man ang target at effect, ang pinakamalaking bunga ay nananatili sa puno. Ito ang iniwan para sa mga susunod.

Ang Pinakamahirap ay “Paano Nga Ba”

May dalawang uri ng panganib sa drug development, madalas magkakahalo ngunit magkaibang-magkaiba.

Una, ang panganib sa target-effect relationship: Kapag ininhibit mo ang target, kaya ba nitong paliitin ang tumor?

Ito ang tunay na life-or-death na sugal. Kapag nabigo, buo ang direksyon na ituturing na mali, bilyon-bilyon ang mawawala. Sinagot na nina Amgen at Mirati ang tanong na ito: kaya. Tinanggap nila ang pinakamataas na panganib sa RAS field, kaya’t sila ang napabilang sa kasaysayan.

Pangalawa, ang risk ng implementation: Target ay napatunayang epektibo, pero paano ka gagawa ng molekula para i-inhibit ito?

Sa RAS, ito ang susi. Hanggang 2021, zero na ang first type of risk dahil sa Amgen; subalit ang second type ay mas tumindi, lalo na sa G12D at pan-RAS.

Simple lang ang dahilan.

Ang tagumpay sa G12C ay galing sa “paghanap ng mutation-specific covalent handle,” na wala nang alternative sa G12D at iba pang RAS targets. Ang ibabaw ng RAS(ON) ay parang pader: Ang GTP ay nakabaon nang sobrang higpit, mataas ang concentration ng GTP sa loob ng cell, imposible ang competitive displacement; at walang madaling covalent residue tulad ng G12C. Sa karaniwang “hanapin ang pocket, ilagay ang molecule,” walang solusyon sa sobrang makinis na ibabaw na ito.

Kaya ang tunay na problema ay hindi “gagawin ba ang RAS,” kundi “maliban sa G12C na madali nang nadaanan, anong iba pang daan?”

Ang sagot ng Revolution: conceptual leap—hindi maghahanap ng pocket sa RAS, kundi dadalhan ng protein at sabay silang lilikha ng bagong pocket.

Ang Gumagawa ng Pocket

May tawag sa approach na ito: tri-complex inhibitor (TCI), o “molecular glue” RAS inhibitor, o RAS(ON) inhibitor.

Dalawang hakbang ang assembly, at bawat isa ay malinaw na masusukat. Halimbawa ang daraxonrasib: Ang drug ay unang kumokonekta sa cellular chaperone na cyclophilin A (CypA), na may dissociation constant na 55.3 nM; pagkatapos ay nire-restructure ang surface ng CypA, nililikha ang “neomorphic interface” na dati ay wala; saka nagkakaroon ng recognition sa GTP-bound RAS, na may affinity na 131 nM para sa G12D, 364 nM para sa G12V, at 154 nM para sa wild type.

Pagkatapos ng tatlong hakbang, natatakpan na ng CypA ang effector binding face ng RAS. Hindi na makadidikit ang RAF, PI3K, o RALGDS—tahimik na ang signal.

Pinapaliwanag ng structural biology kung bakit broad-spectrum ito: Ang combination ng CypA, drug, at RAS, may groove na puwedeng tumanggap ng malalaking side chains sa positions 12, 13, at 61, na paborito ng mga oncology mutations; at ang drug ay nakikipag-ugnayan lamang sa highly conserved effector binding lobe, habang malayo sa pagkakaiba ng sequence ng KRAS/NRAS/HRAS. Kaya isang molekula, marami agad na mutations at subtypes ang target.

Mas mahirap ang parte ng zoldonrasib (RMC-9805): Paano mo ise-covalently target ang “mahina” na aspartic acid? Ginawa nila sa pamamagitan ng pagpo-position ng CypA sa ibabaw ng RAS(ON) gamit ang tri-complex, at nilalapit ang aziridine warhead sa tabi ng Asp12, upang mapabilis ng new interface ang covalent bonding. Mahigit 95% ang modification rate, second order rate constant na 89.9 M⁻¹s⁻¹, at modification para sa wild type KRAS ay wala pang 1%.

Hindi naging reaktibo ang aspartic acid; ang tri-complex ang nagbigay ng espesyal na reaction chamber rito.

Simpleng-simple ang simula: Ang pinakaunang probe compound ay may 897 nM lang ang affinity sa CypA, sub-micromolar lang para sa RAS, at IC50 sa RAS-BRAF interaction inhibition na 4400 nM—halos walang activity. Ang tanging pinatunayan lang ay “tama ang prinsipyo.”

Mula 4400 nM hanggang sa approved na gamot, anong pagitan? Structure-guided SAR iteration, pag-re-engineer ng macrocycle scaffold, pati engineering para maging orally bioavailable ang bRo5 compound, pero pinakamalayo ang paglipat mula sa “walang sagot” tungo sa “may sagot.”

Pagkatapos Maipubliko ang Sagot

Ang “gamitin ang CypA para gumawa ng pocket” ay napublish (dalawang Nature papers noong 2024, at Science paper para sa zoldonrasib sa 2025), tapos na ring deposit sa PDB ang crystal structures, kaya medyo naging routine na ang engineering: magdisenyo ng macrocycle compound, gumawa ng synthesis, mag-TR-FRET IC50 measurement, mag-resolve ng cocrystal structure, ayusin ang ADME, pasok sa clinical.

Kahit mahirap ang pathway, puwede na itong i-modular, at kung may puhunan ay kayang pabilisin.

Kaya’t dumami ang players.

Ang Erasca na may ERAS-0015 (oral pan-RAS molecular glue) at ERAS-4001, halos $260 milyon sa isang financing; JAB-23E73 ng Jacobio; BPI-572270 ng Betta Pharmaceuticals (pan-RAS non-degrading molecular glue); AN9025 ng Arnott, AMG 410 ng Amgen, at $1.3 bilyon acquisition ng Bayer sa Kumquat. Kaparehong mekanismo, parehong “molecular glue + CypA” paradigm, ngunit sari-saring substansya mula sa iba't ibang kumpanya ang may kanya-kanyang bersyon.

Iisa ang original na nagbigay ng sagot, pero marami ang tagasunod. Ang time window na nabigay ng insight ng Revolution ay mabilis na lumiit.

Hindi naman sila walang depensa. Ang patent sa tri-complex platform, kombinasyon ng RAS(ON) doublets, at network ng limang phase III clinical trials ay nagsisilbing moat. Pero ang patent ay para sa compound, hindi sa “konsepto.”

Unang Tagumpay, Underdogs: $600 Milyon na Epitaph

Kumukuha ng leksyon ang kasaysayan.

First-generation KRAS drugs: Sa 2025, ang global sales ng sotorasib ay mga $360–400 milyon, at adagrasib ay $205 milyon. Pinagsama, mga $600 milyon lang kada taon ang bentang dalawang revolutionary drugs na ito.

May kasabihang halos malupit na tumatak: “KRAS ang sanhi sa 25% ng lahat ng human cancers, pero wala pang 1% ng cancer drug revenue ang napasakamay dito.”

FIC si Amgen, nabasag ang pabibilang ng apatnapung taon, nakasama sa textbook pero hindi nakuha ang kita. Karaniwan, hindi ang unang nagpakita ng posibilidad ang huling mag-aani ng bunga.

Ngayon, andoon din ang Revolution. Sa tapat ng $44.5 bilyon valuation ay $100–150 milyon lamang na sales consensus sa 2026. Ang hawak nila ay time deposit, hindi cash.

Nakahanay na rin ang challenger playbook. Sa pan-KRAS inhibitors na hindi kasama ang HRAS at NRAS, gaya ng JAB-23E73 ni Jacobio, “me-better” standard: 38.5% ORR sa second-line pancreatic cancer, similar efficacy sa naunang leader; mababa ang grade 3+ adverse event rate na 14%, rash na 14%, at stomatitis na 1.2% lang, walang grade 3+ na side effect. Sa comparison, ang daraxonrasib ay may malawakang rash, stomatitis, diarrhea, at ILD warning—kitang-kita ang safety gap. Noong Disyembre 2025, nakuha ng AstraZeneca ang global rights (maliban sa China) para sa $1 milyon upfront kasabay ng max $1.915 bilyong milestone, record-breaking deal para sa out-licensing ng Chinese innovative cancer drugs.

Ibang analyst, deretsahan: Nag-iwan ng espasyo para sa differentiating competition ang adverse effect ng daraxonrasib. Kapag kapareho ng efficacy ngunit mas maganda ang safety, ito na ang classic disruptive path sa medical history.

Tatlong Lagusan

Matutupad kaya ang promissory note na ito? Tatlong lagusan ang dapat panagutan.

Una, kung ma-uulit ba sa first-line ang tagumpay sa second-line. Sa RASolute 302 clinical trial, napahaba ang median OS mula 6.7 buwan hanggang 13.2 buwan, HR=0.40, 60% reduction ng risk of death—walang ganitong resulta sa kasaysayan ng pancreatic cancer treatment. Pero kakasimula pa lang ng RASolute 303 (first-line), at kasama pa ang RAS wild-type patients. Since standard therapy ay naka-move forward, kailangan patunayan ng daraxonrasib ang additive benefit, hindi lang pamalit sa chemo intolerance.

Pangalawa, kung maipapatunayan sa NSCLC at CRC. Ang valuation ay nakabase lang sa approval at launch sa pancreatic cancer, at di pa tiyak ang clinical results at approval sa NSCLC at CRC.

Pangatlo, reimbursement at access. Buwanang presyo ay $39,800, kada taon $478,000, halos RMB 3.22 milyon. Para sa private insurance patients, posibleng covered, pero ang pangunahing market ng pancreatic cancer ay matatanda, kaya Medicare Part D ang sasalo ng gastusin. Attitude ng payer ang magdidikta ng bilis ng takbo ng sales.

Isa pang notable: Agosto 10, 2026, ipinagkaloob ng Revolution ang exclusive rights ng apat na RAS(ON) inhibitors sa BeiGene para sa China, Southeast Asia, at New Zealand—mahigit 2 bilyong tao—kapalit ng investment at global phase III trial. Samakatuwid, alam ng startup na hindi realistic ang mag-isa lang sa buong global RAS market.

Noong Enero parehong taon, inaalok ng Merck ng $28–32 bilyon na buyout, nagtanggi. Makalipas ng tatlong buwan, na-publish ang RASolute 302, at ang stock price tumaas mula $79.65 sa umpisa ng taon hanggang $207.68 ngayon.

Kung binenta noon sa $30 bilyon, walang kinalaman ang $44.5 bilyon ngayon sa shareholders. Pinakamagandang strategic judgment sa RAS decade, pero mahal ang presyo ng confidence.

Ang Tunay na Rare Item

Balik sa unang tanong: Bakit ang latecomer ang nakapitas ng pinakamalaking bunga ng RAS?

Hindi siya "nauna," pero “pinakamahirap” ang kanyang nakamit.

Napatunayan nina Amgen at Mirati na maaring i-inhibit ang RAS, pero ang nakuha nila ay peripheral, madaling abutin, pero ang pancreatic cancer—pinakamataas ang RAS dependence, pinakamalala ang prognosis, pinakamalaking unmet need—ay nangangailangan ng new paradigm mula “pocket finding” patungong “pocket creation.”

Ang tunay na rare item sa drug development ay hindi yung lakas na natapos ang linya, kundi ang sandali ng tamang desisyon sa harap ng blangko at tinahak na walang daan. Ang synthesis at pagpapatakbo ng clinical, mahirap, pero pwedeng hatiin, i-outsource, at bilhin ng kapital. Pero ang “gamitin ang CypA para likhain ang interface” na ideya, zero value bago ito naisip, $44.5 bilyon ang halaga matapos maisip.

Ngunit malayo pa ang dulo ng kuwento.

Pinatunayan ng Amgen gamit ang isang molecule na maaaring i-inhibit ang RAS at naluklok sa kasaysayan; pinatunayan ng Revolution gamit ang isang platform na kayang palambutin ang RAS at napunta sa expectation. Pero kasaysayan at expectation, hindi cash. Sa loob ng limang taon, $600 milyon lang kada taon ang market ng first-generation KRAS—patuloy na paalala na nakatayo sa harap ng karerahan: nauna, nagpapatunay ng posibilidad; latecomer, umaani; pero kapag hindi mas maganda ang sagot ng latecomer, siya’y magiging susunod na "first-mover."

Ang pan-RAS na bunga, apatnapung taon nakaambang pitasin, ay sa wakas naabot. Ang tamis nito, nakasalalay sa daan mula second-line papuntang first-line, mula pancreatic cancer papuntang lung at colon cancer, kung tunay bang mapagaganda ang accessibility.

Sa dulo, hindi para sa unang umakyat ng puno ang pinakamalaking gantimpala, kundi para sa nakapitas ng bunga at naipakain ito sa lahat.