Etcamah компанії AstraZeneca (AZN.US) не досягла успіху у третьій фазі клінічних випробувань препарату для лікування раку молочної залози, що може накласти тінь на багатомільярдні продажі

Ukrainian财经APP повідомляє, що AstraZeneca (AZN.US) минулої п’ятниці оголосила, що її пероральний селективний деградатор рецептора естрогену (SERD) Etcamah (camizestrant) у комбінації з палбосиклібом для першої лінії терапії ER-позитивного, HER2-негативного метастатичного раку молочної залози на фазі III дослідження SERENA-4 не досяг головної кінцевої точки; період без прогресування захворювання (PFS) хоча й показав числове покращення, але статистичної значущості не досяг.

Аналітик Bloomberg Intelligence Джон Мерфі зазначив, що невдача AstraZeneca у випробуванні ліків від раку молочної залози може знизити обсяг продажів у 2035 році на $2,6–3,8 млрд. Аналітик RBC Capital Markets Чунг Хюнь раніше оцінював потенційний дохід від цього препарату приблизно в $1 млрд.

Попри це, після того як експериментальний конкурентний препарат giredestrant від Roche не показав користі в аналогічній ситуації, очікування ринку щодо успіху цього показання вже були доволі низькими. Для Etcamah більший виклик представляють результати кількох досліджень, що проводяться для набагато ширших груп пацієнтів. Деякі аналітики не включають доходи від цього показання до своїх прогнозів.

Відомо, що традиційний SERD fulvestrant можна вводити лише внутрішньом’язово, що впливає на прихильність пацієнтів. Пероральний SERD приймається щодня по одній таблетці й теоретично може замінити інгібітор ароматази (AI) як стандартну першу лінію ендокринної терапії, маючи велику ринкову перспективу. Але на практиці, в першій лінії для всіх пацієнтів, комбінація перорального SERD та CDK4/6 інгібітора не змогла перевершити AI плюс CDK4/6 інгібітор. AstraZeneca з Etcamah не досягла цього, Roche з giredestrant також.

У чому проблема? Можливо, інгібітор ароматази вже достатньо ефективний: серед ER-позитивних, HER2-негативних пацієнтів першої лінії PFS вже перевищує 28 місяців, тому пероральним SERD складно значно продовжити його. А можливо, ефективність деградації ER пероральними SERD ще недостатня для прояву диференційованої переваги серед усіх пацієнтів. Але пероральний SERD не повністю позбавлений шансів — ключовим фактором є вибір пацієнтів, а саме носіїв мутації ESR1.

Мутація ESR1 — це головний механізм резистентності до ендокринної терапії при ER-позитивному раку молочної залози. Приблизно 30–40% пацієнтів під час лікування AI розвивають мутацію ESR1, і мутований ER активується навіть при низькому рівні естрогену, стимулюючи ріст пухлини. Дослідження SERENA-6 для Etcamah орієнтоване на цю групу. 315 пацієнтів, ESR1 мутацію оцінюють кожні 2–3 місяці за допомогою ctDNA в крові; при її виявленні пацієнта випадково переводять на Etcamah + CDK4/6 інгібітор або продовжують AI + CDK4/6 інгібітор.

Результати вражаючі: PFS 16,0 проти 9,2 місяців, HR 0,44, ризик прогресії хвороби або смерті знижено на 56%. PFS2 також значно покращений (25,7 проти 19,1 місяців, HR 0,63, p=0,00373). Виходячи з цих даних, FDA 8 вересня прискорено схвалила комбінацію Etcamah з CDK4/6 інгібітором для лікування HR-позитивного, HER2-негативного місцево-розповсюдженого або метастатичного раку молочної залози з мутацією ESR1 під час терапії AI + CDK4/6. Європейський Союз, Японія та інші країни також вже схвалили це лікування.

Віце-президент з онкологічних гематологічних досліджень AstraZeneca Сьюзен Гелбрейт після невдачі SERENA-4 висловилася дуже чітко: “Хоч ми й розчаровані результатами SERENA-4, це ще раз показує, де наш фокус — максимізувати користь для пацієнтів у рамках SERENA-6 і підкреслити важливість генетичного тестування ESR1 при первинному лікуванні.”

Невдача SERENA-4 не означає завершення історії Etcamah. Справжня ставка AstraZeneca — це ад’ювантна терапія на ранніх стадіях раку молочної залози. Два III фази CAMBRIA-1 та CAMBRIA-2 планують набрати близько 10 000 пацієнтів з середнім і високим ризиком рецидиву для оцінки ефективності Etcamah як монопрепарату, у комбінації з CDK4/6 інгібітором та після лікування CDK4/6 інгібітором. CAMBRIA-1 порівнює продовження ад’ювантної терапії Etcamah на 5 років із стандартною ендокринною терапією для середньо ризику рецидиву. CAMBRIA-2 порівнює первинну ад’ювантну терапію Etcamah на 7 років із стандартною терапією для середнього/високого ризику рецидиву. Всього в обох дослідженнях буде близько 10 000 пацієнтів — це найбільша програма розвитку перорального SERD при ранньому раку молочної залози.

Логіка AstraZeneca полягає в тому, що у всій популяції пацієнтів рання ад’ювантна терапія — це шанс для перорального SERD проявити свої повні антагоністичні та деградаційні властивості щодо ER, що може бути ефективніше за AI, особливо для пацієнтів з високим ризиком рецидиву. Якщо CAMBRIA буде позитивною, ринкова перспектива Etcamah значно перевищить групу пацієнтів з мутацією ESR1 у метастатичній фазі — це й є основною підтримкою очікування AstraZeneca щодо пікових продажів Etcamah у $5 млрд. Але дані CAMBRIA стануть доступними лише після 2027 року. До того часу Etcamah зможе розширювати ринкову частку поступово лише серед точкових показань, таких як мутація ESR1.